《毒枭》在经过三季于哥伦比亚的反毒战争后将告一段落。Netflix将原来的第四季独立出来作为衍生剧《毒枭：墨西哥篇》（Narcos: Mexico）。　　本作将聚焦于反毒战争的起源 – 墨西哥的瓜达拉哈拉贩毒集团，时间也将移前至80年代，讲述冷静﹑大胆﹑头脑清晰﹑忠于 亲友的Felix Gallardo（Diego Luna饰）如何把散乱的贩毒者统一起来，成为被称为「Godfather」的大毒枭。　　而缉毒局探员Kiki Camarena（Michael Pena饰）带着妻儿从加州搬到瓜达拉哈拉，但他没意料到此反毒战的危险程度，并引发了惨剧。在《毒枭》第一季中曾提到，Kiki被贩毒集团抓获后，死前曾被剥了两腿的皮﹑对着手脚开枪﹑用电钻钻头等。不过他的死也令缉毒局开始对毒枭穷追猛打。1980 年，墨西哥军队掠夺锡那罗亚乡村，雄心勃勃的警察米格尔·安杰尔·费利克斯·加拉多决定在瓜达拉哈拉创建一个毒品帝国。与此同时，年轻的缉毒局特工琪琪·卡马雷纳被调往墨西哥。拉法研究一种独特的大麻品种（无籽大麻）的物流，这种大麻需要与授粉的雄性隔离，使沙漠成为种植作业的场所。当耕种用水似乎缺乏时，问题就出现了，导致拉法与帮助寻找土地的地质学教授对峙并威胁他。拉法心灰意冷，喝得酩酊大醉，最终转向向挖好的洞里扔炸药，碰巧发现了水源。菲利克斯继续与广场举行会议，以达成协议，但羞辱而顽固的阿维莱斯拒绝与阿科斯塔赔罪，并在协议破裂后判处菲利克斯死刑。当他们俩返回锡那罗亚时，他们被警察拦截，并杀死了阿维莱斯，使菲利克斯成为瓜达拉哈拉贩毒集团的头目。琪琪在意识到腐败程度很高后，独自在种植园进行了危险的卧底行动。达成预期协议后，菲利克斯、拉法和唐内托成为毒品帝国的老大。费利克斯为他最好的朋友之一（总督的儿子）组织了一场婚礼，并在会上迫使纳瓦和阿雷拉诺兄弟之间的冲突结束。几个月后，奇奇和他的手下试图逮捕毒枭，但没有成功。由于拉法的鲁莽行为，菲利克斯仍然处于危险的境地，拉法与他的情人索菲亚合谋组织了一次假绑架，并引发了索菲亚父亲（墨西哥城重要政治人物）的追捕。为了确保拉法的安全，菲利克斯同意为他之前拒绝的纳瓦提供帮助。菲利克斯在完成任务后被纳瓦的手下殴打，以明确谁是负责人。调查使琪琪的妻子面临危险，但他确信要继续他的工作。奇奇潜入菲利克斯的办公室以获取财务文件，并与他的手下计划在美国逮捕他。在通过巴哈马的可卡因运输路线被美国封锁后，菲利克斯与哥伦比亚贩毒集团进行接触，并与奥雷胡埃拉兄弟的卡利贩毒集团达成协议。会面结束后，巴勃罗·埃斯科瓦尔警告菲利克斯，并提出另一项协议，他和卡利各占一半。拉法和法尔孔之间的大麻贩运战争仍在继续。与政治的协议未达成后，菲利克斯面临的压力更大。美国缉毒局设下陷阱，利用菲利克斯的一名美国同事进行联系，以签署文件保护其经济利益为由，引诱他前往美国。伊莎贝拉在发现法尔康的命运已经做出决定之前与他达成协议。当费利克斯准备穿越墨西哥边境时，他接到了高级政治人物祖诺的电话，警告他不要落入陷阱。琪琪无法干预，她沮丧且幻灭地回到家。